En esta historia, Luis Gerardo Méndez interpretará a Víctor Tapia, un policía de Ciudad Juárez con un dilema moral, que a pesar de sus dudas sobre involucrarse o no, se ve envuelto en el misterio de una serie de asesinatos.
Alberto Guerra dará vida a Ismael 'El Mayo' Zambada, un narcotraficante independiente, cuya modestia oculta el hecho de que está discretamente un paso adelante de los demás.
Bad Bunny será estrella invitada en el papel de Arturo 'Kitty' Paez, un miembro de la pandilla de Ramón Arellano Félix llamada los 'Narco Juniors', formada por jóvenes ricos, bien conectados de la alta sociedad que se unieron a la vida del cártel por el dinero, las drogas y la violencia.
El elenco que regresará a la temporada 3 incluye Scoot McNairy, Jose Maria Yazpik, Alberto Ammann, Alfonso Dosal, Mayra Hermosillo, Matt Letscher, Manuel Masalva, Alejandro Edda y Gorka Lasaosa.
Diego Luna, protagonista de las primeras dos temporadas que interpretó a Miguel Ángel Pérez Gallardo, no regresará para la tercera edición, pues en la temporada anterior éste termina en la cárcel.